巨噬细胞在机体创伤修复过程中的作用

一个位于老鼠体内的巨噬细胞,正在延伸其假足以吞没两粒可能是病原体的颗粒
一个位于老鼠体内的巨噬细胞,正在延伸其假足以吞没两粒可能是病原体的颗粒

来源:王健(安徽医科大学第一附属医院烧伤科)等

巨噬细胞是一类可塑性较强的细胞, 在不同的微环境下巨噬细胞可以极化为促炎(type 1 macrophages, M1)和抗炎(type 2 macrophages, M2)两种不同的类型, 分别在创伤修复的不同阶段发挥着核心作用。

一个位于老鼠体内的巨噬细胞,正在延伸其假足以吞没两粒可能是病原体的颗粒
一个位于老鼠体内的巨噬细胞,正在延伸其假足以吞没两粒可能是病原体的颗粒
配图来源于网络

巨噬细胞极化是基于Th1和Th2细胞分泌不同的细胞因子诱导的结果。在Th1细胞分泌的细胞因子[如IFN-γ(interferon-γ)和TNF-α(tumor necrosis factor-α)]刺激下, 巨噬细胞激活为促炎型(M1, 又称经典活化的巨噬细胞, classically activated macrophages); 而Th2细胞因子(如IL-4、IL-10和IL-13)则使巨噬细胞极化为抗炎型(M2, 又称选择性活化的巨噬细胞, alternatively activated macrophages)。一般来说M1型巨噬细胞具有IL-12hiIL-23hiIL-10low的表型, 产生效应分子(如活性氧和活性氮介质等)以及各种炎症因子(如IL-1β、TNF-α和IL-6等)具有杀灭微生物的功能, 在创伤早期发挥重要作用。而M2型巨噬细胞则以IL-12lowIL-23lowIL-10hi为特征, 高表达清道夫受体(scavenger receptor)、甘露糖受体(mannose receptor)和半乳糖型受体(galactose-type receptor)、分泌抗炎因子(如IL-10等), 各种细胞外基质蛋白[如纤连蛋白、TGF-βIG-H3(transforming growth factor-β inducible gene-H3)等]以及多种促血管生成因子[如TGF-β1、PDGF-B(platelet-derived growth factor subunit-B)、HGF(hepatocyte growth factor)和IGF-1(insulin-like growth factors-1)等], 在促进细胞增殖、胶原沉积和血管生成方面起主导作用。

M2型巨噬细胞在创伤修复中是一种不可缺少的巨噬细胞亚群, 在不同的微环境刺激下还可以进一步分化为三个亚型:

  1. M2a型, 可由IL-4或IL-13刺激, 具有促进纤维化的作用;
  2. M2b型, Toll样受体(或IL-1受体)联合免疫复合物可以共同诱导该型;
  3. M2c型, IL-10、TGF-β或者糖皮质激素均可以刺激形成, M2c不仅具有免疫抑制功能还可以促进新血管的形成。

关于创伤局部M2型巨噬细胞的来源, 研究人员提出了不同的推测。第一种观点认为, 特异性的单核细胞亚群迁移分化为特异性的巨噬细胞亚型。例如, Ly6Chi单核细胞分化为M1型巨噬细胞, Ly6Clow单核细胞分化为M2型巨噬细胞。但是有研究者观察到, Ly6Chi单核细胞也可以分化为M2型巨噬细胞而Ly6Clow单核细胞可以转变为M1型巨噬细胞, 并且M1和M2型巨噬细胞可以相互转化。第二种观点认为, 循环中同种单核细胞在不同时间迁移到创伤局部可以分化为不同的亚型, 并认为这是不同炎症阶段的微环境决定的。第三种观点认为, 创伤局部M2型巨噬细胞是在一定的微环境条件下由M1型巨噬细胞转化而来。有研究者已经成功地运用microRNA-21将促炎型巨噬细胞转化为抗炎型, 并且认为这一成功转变是由于细胞内的非编码小分子RNA microRNA-21得到修饰或者是microRNA-21的靶蛋白抑癌基因同源性磷酸酶–张力蛋白(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)和程序性细胞死亡因子4(programmed cell death 4, PDCD4)的水平发生改变 引起的。

巨噬细胞极化调节主要是通过细胞信号介质发挥作用的。cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein, CREB)作为一种重要的核转录因子, 其生物学效应表现在多方面, 其中CREB可以通过上调IL-10和精氨酸酶-1(arginase-1, Arg-1)促进巨噬细胞向M2型极化。从C/EBPβ基因启动子中敲除两个cAMP反应元件结合位点, 可以阻断下游与M2型巨噬细胞相关的抗炎基因。在骨骼肌损伤模型中, 丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1, MKP-1)可以通过下调p38丝裂原活化蛋白激酶, 促进M1型巨噬细胞向M2型转化。MKP-1缺失的小鼠, 其损伤的骨骼肌修复能力明显减弱。创伤早期, 炎症局部处于低氧状态, 那么低氧是否也会影响巨噬细胞表型和功能的变化呢?研究表明, 缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)确实对巨噬细胞极化起作用, HIF1α与M1型巨噬细胞极化有关, 而HIF2α则促进M2型巨噬细胞极化。此外, 信号转导通路中的关键分子Akt也与参与巨噬细胞的极化并且和亚型相关。Akt1敲除时, 巨噬细胞向M1型极化, Akt2敲除则促进M2型巨噬细胞形成。信号转导分子的不同亚型影响巨噬细胞向不同类型极化的确切机制仍不清楚。

在创伤修复过程中, M1型和M2型巨噬细胞在发挥其不同的功能时, 它们对葡萄糖、氨基酸以及铁代谢也有着明显的差异。M1型巨噬细胞往往与急性感染和早期的炎症有关, 这时它们要快速地杀灭入侵的细菌并且维持组织局部低氧的环境, 由此, 必须通过糖酵解途径迅速获得能量。而M2型巨噬细胞参与的是创伤后期组织的修复和重构, 需要持续的能量供应, 因此, 在较长时间内, 糖的有氧氧化及脂肪酸氧化可以为M2型巨噬细胞提供充足的能量。氨基酸代谢与巨噬细胞在不同的极化状态下发挥不同的作用也密切相关。M1型巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)表达上调, 它可以将L-精氨酸催化生成一氧化氮(nitric oxide, NO), 而对于杀灭微生物NO是一个重要的效应分子。M2型巨噬细胞则高表达Arg-1, 可以催化多胺的形成从而促进细胞增殖和胶原沉积。近年来研究表明, 在铁代谢上, M1型和M2型巨噬细胞也显著不同, 并且这种差异与它们的功能相适应。M1型巨噬细胞通过高表达铁蛋白(ferritin)和低表达运铁蛋白(transferrin)使细胞内的铁含量上升。M2型巨噬细胞正好相反, 高水平的运铁蛋白将铁从细胞内转运到细胞外。已知铁是促进生长不可或缺的微量元素, 这使得M1型巨噬细胞在抵抗微生物、保护创面免受感染方面占主要优势, 而M2型巨噬细胞则更有利于细胞增殖和组织的修复。

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